Sindrome di Down: alcune informazioni

Sinonimi: Trisomia 21
Nome Inglese: Down Syndrome (DS); Trisomy 21
Frequenza: 1/700 nati vivi

Che cos’è la sindrome di Down
La Sindrome di Down (SD) è la più frequente causa di ritardo mentale. Nota fin dal XVI° secolo ha avuto il suo inquadramento nosologico solo nel 1866 ad opera di John Longdong Down, l’illustre medico inglese da cui prende il nome, che ha dedicato tutta la sua vita allo studio e alla cura dei bambini con anomalie psichiche, e che per primo ha descritto le caratteristiche di un gruppo di bambini con ritardo mentale e tratti orientaleggianti del viso, definendoli come affetti da “idiozia mongoloide”.
Nel 1959 J.Lejeune e al. hanno dimostrato che la SD dipende dalla presenza di un cromosoma in più nella coppia 21, e da allora viene anche definita “Trisomia 21”.
Data la casualità della sua comparsa è una anomalia cromosomica congenita non ereditaria, ed è anche la più nota e diffusa, perché la lunga sopravvivenza delle persone che ne sono portatrici ha determinato nella società la consapevolezza della sua presenza.

Come si manifesta
Alla nascita, le caratteristiche fisionomiche dei bambini con SD alla nascita sono principalmente le seguenti:

  • Viso rotondo con sella nasale larga e appiattita
  • Occhi con taglio delle palpebre di tipo orientale
  • Piega cutanea all’angolo interno degli occhi (epicanto)
  • Orecchie piccole
  • Collo tozzo con plica nucale abbondante e lassa
  • Mignoli inclinati verso l’interno della mano (bradiclinodattilia)
  • Solco palmare unico in entrambe le mani
  • Marcata ipotonia muscolare
  • Articolazioni molto flessibili per l’eccessiva lassità dei legamenti

Ovviamente non è evidente alla nascita il ritardo mentale, che è ben noto a tutti come intrinseco ai trisomici 21 e che rappresenta la caratteristica che più preoccupa in questa sindrome. Poiché questi tratti fisionomici possono essere presenti, in modo più o meno evidente, anche in neonati non trisomici, la diagnosi di certezza di SD si ottiene solo dallo studio del cariotipo, che si evidenzia eseguendo la mappa cromosomica. L’indagine, indicata anche con il termine di analisi citogenetica, è la sola che autorizza la diagnosi di Trisomia 21. Consiste nell’analizzare e fotografare al microscopio, con particolari tecniche, i cromosomi di alcune cellule del sangue (in genere linfociti), prelevate dal bambino e bloccate in mitosi, e rende possibile il riscontro di una trisomia primaria o da traslocazione. Pertanto deve essere eseguita subito alla nascita ogni volta che si avanza il sospetto di Trisomia 21 su base clinica, al fine di avere una certezza diagnostica incontrovertibile.

Osservazione dei bambini con sindrome di Down secondo Allen Crocker
Organo o apparato da osservare Manifestazione clinica Quando si vede Prelevanza osservata Prevenzione o trattamento
cuore Difetto del canale AV, difetto settale interatriale o ventricolare, Tetralogia di Fallot Alla nascita o nel primo anno 40 – 50 % Consulenza cardiologica, ecocolorcardioDoppler, intervento chirurgico. Profilassi per l’endocardite batterica e SBE
muscolatura e legamenti Ridotto tono muscolare, iperelasticità articolare, probelami della funzione motoria Nel corso della vita migliorano con lo sviluppo Quasi tutti al di sotto dei 2 anni 95% Valutazione del fisioterapista. Programma specifico precoce di fisioterapia
crescita Rispetto alla popolazione generale statura definitiva più bassa Nel corso della vita migliorano con lo sviluppo Tutti Usare i centili adatti per la SD, controllare alimentazione, tiroide e cuore
sviluppo Ritardo globale di vario grado: problemi specifici di linguaggio Dal primo anno di vita in avanti Tutti
Modificabile con stimoli ambientali adeguati
Intervento precoce, piano di rieducazione del linguaggio con i logopedisti e gli psicologi
udito Otite media grave, canali auricolari piccoli che alterano la conduzione dei suoni Controllo semestrale specie nei primi anni di vita Talora oltre il 50%. Nel 10% danno neurosensoriale Consulenza otorino AMBO, OAEs, ABR, audiologia, timpanometria
vista Difetti di refrazione (1), strabismo (2), cataratta (3) Esame della vista fra i 6 e i 12 mesi, da proseguire
  1. 50%
  2. 35%
  3. 5%
Ricerca del riflesso retinico alla nascita per la cataratta. Consulenza oculistica
apparato scheletrico
  1. Instabilità atlanto-assiale
  2. Anomalie della colonna vertebrale
Radiografia cervicale dopo i 3 anni. Ripetere nell’adolescenza
  1. 10%
  2. 1-2%
Valutazione neurologica ed ortopedica per possibili restrizioni o fusioni vertebrali
tiroide Ipotiroidismo (raro l’ipertiroidismo) ridotto sviluppo e accrescimento Talora congenito, più frequente nella seconda decade, controllo costante ogni 2-3 anni 15% Consulenza endocrinologica Terapia sostitutiva quando necessaria
peso Eccessivo aumento di peso Età prescolare e adolescenza Comune Modificazione dello stile di vita, fra cui dieta e attività fisica
sistema nervoso centrale Convulsioni talora generalizzate (anche Ipsarritmia) In qualunque momento 5 – 10% EEG, consulenza neurologica
problemi emozionali Comportamento acritico, depressione, altri disturbi emozionali Nell’adolescenza e nell’età adulta Comuni Consigli e guida alle famiglie, aiuto per superare le difficoltà, sostegno specifico
Altre possibili patologie che più di frequente si manifestano nella SD sono: atresie congenite, malattia di Hirschprung, anomalie del sistema immunitario, leucemia, alopecia areata, cheratocono, displasia dell’anca, diabete mellito, celiachia, mancata eruzione dei denti, apnea notturna ostruttiva, prolasso della valvola mitrale.

Le persone con SD non vanno a priori considerate delle persone malate, tuttavia alcune patologie si possono manifestare con maggior frequenza rispetto a coloro che non hanno la SD. La tabella di Allen Crocker qui riportata, evidenzia le situazioni che meritano maggior attenzione. Un tempo, le persone affette da SD avevano una prospettiva di vita molto inferiore, in qualità e durata, rispetto alla media della popolazione, e la mortalità prima dell’adolescenza era la regola, mentre la sopravvivenza in età adulta una eccezione. Oggi la situazione è notevolmente migliorata: gli interventi per correggere i difetti cardiaci congeniti, il trattamento delle infezioni e in generale le cure migliori che oggi sono disponibili, permettono alle persone Down di vivere sempre più a lungo, anche se l’aspettativa di vita è ancora statisticamente di 10-15 anni inferiore alla media. Oggi la vita media delle persone con SD è di 45-46 anni, con una sopravvivenza del 13% nella fascia di età fra i 45 e i 65 anni. Si calcola che in Italia vi siano 48.000 persone con SD, di cui circa 10.500 nella fascia di età fra 0-14 anni, 32.000 fra i 15-44 e 5000 oltre i 44 anni. Il dato che emerge da queste cifre è l’odierna superiorità numerica delle persone adulte rispetto ai bambini, e la necessità che ne consegue è quella del loro inserimento nella società. Non siamo quindi più di fronte solo a piccoli bambini diversi ma felici, con una prospettiva di vita relativamente breve, ma sempre di più il maggior numero dei trisomici 21 è proiettato verso la vita adulta con tutto ciò che questo implica. E’importante quindi che le persone Down, siano correttamente seguite fin dai primi mesi di vita, perché possano sviluppare al meglio le loro capacità, essere autonome, lavorare ed avere un vita di relazione soddisfacente. Nonostante il deficit cognitivo e i problemi che ne conseguono, i bambini che nascono oggi con SD hanno davanti a loro la possibilità di un’esistenza serena anche da adulti.

Le cause
Per comprendere le cause che determinano la sindrome di Down è necessario innanzitutto sapere come si dividono le cellule del nostro organismo. In generale, tutte le cellule si moltiplicano per mitosi e danno origine a cellule con lo stesso patrimonio cromosomico diploide (2n), cioè duplice. In questo processo due cromosomi omologhi, cioè portatori dei geni che controllano gli stessi caratteri, si accoppiano e si duplicano nella stessa cellula, poi la membrana nucleare scompare, i cromosomi si separano e vanno a collocarsi in due cellule distinte determinando la formazione di cellule identiche alla cellula madre originaria. Ricordiamo che l’uomo nel nucleo delle sue cellule ha un patrimonio genetico diploide, costituito da 46 cromosomi, 44 autosomici + 2 eterocromosomi (XX nella femmina e XY nel maschio). Nell’uomo pertanto vi sono 23 coppie di cromosomi omologhi. Metà del patrimonio genetico proviene dalla cellula germinale paterna (spermatozoo) e l’altra metà dalla cellula germinale materna (ovocito).
La cellula della linea germinale maschile (spermatogonio) e quella femminile (ovogonio) giungono invece a maturazione mediante la meiosi dando origine a spermatozoi e ovociti che hanno un patrimonio genetico dimezzato, aploide (n) a differenze di tutte le altre cellule dell’organismo. Durante la prima divisione meiotica, si ha l’accoppiamento dei cromosomi omologhi, lo scambio di materiale genetico fra i due cromosomi (crossing-over) e la disgiunzione dei due cromosomi omologhi che vanno a collocarsi in cellule distinte. Con la seconda divisione meiotica, che in pratica è una mitosi, il processo di maturazione si completa. La meiosi è il meccanismo attraverso il quale viene assicurata la variabilità genetica. Al momento del concepimento, con la fusione delle cellule germinali maschile e femminile, si ripristina il numero usuale di 46 cromosomi, in una combinazione unica e irripetibile per ogni zigote, se non nei gemelli uniovulari. Nella meiosi i passaggi in cui si possono determinare errori biologici sono: l’appaiamento dei cromosomi omologhi, la ricombinazione, la disgiunzione, la segregazione. Facendo riferimento agli errori più rilevanti nell’eziologia delle varie trisomie, e della 21 in particolare, li possiamo identificare nella non-disgiunzione o mancata separazione e nell’alterata segregazione o mancata trasmissione di un intero cromosoma alla cellula in maturazione. Nella maggior parte dei casi è quindi durante la meiosi, che occasionalmente si verifica l’errore biologico che determina poi l’alterazione cromosomica. Più raramente gli errori si verificano dopo il concepimento, cioè nel normale processo di moltiplicazione cellulare che è la mitosi.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La meiosi maschile avviene durante la spermatogenesi con ciclo continuo dalla pubertà all’età avanzata. Nella donna, invece, la prima divisione meiotica avviene nel corso della sua embriogenesi, mentre la seconda divisione meiotica si verifica molti anni dopo, al momento dell’ovulazione, quando la cellula germinale, che era stata per lungo tempo bloccata allo stadio di meiosi I, completa in poche ore la sua maturazione. E’ stato ben documentato che, nei casi di trisomia, tutto dipende da quanto avviene nel momento del crossing-over, cioè nella prima divisione meiotica, e i due momenti della meiosi sono collegati, anche se avvengono a distanza di diversi anni l’uno dall’altro. Sostanzialmente oggi si ritiene che i cromosomi siano in qualche modo predisposti alla non-disgiunzione se non riescono a effettuare una normale ricombinazione durante la prima divisione meiotica, e che questa loro fragilità diventa sempre più manifesta nella donna con l’avanzare dell’età. L’età sarebbe responsabile nel rendere meno efficaci sia i meccanismi che cercano di contrastare la non-disgiunzione dei cromatidi mal-ricombinati, sia le difese biologiche deputate a distruggere gli spermatozoi, le uova e gli zigoti anormali. Nei soggetti con corredo cromosomico normale, l’errore meiotico si ritiene comunque un evento occasionale e non ereditario, se non in casi eccezionali.
La Sindrome di Down ha una prevalenza di circa 1 su 700-1000 gravidanze, e di 1:2000 nella popolazione generale e le sue cause,nel 92% dei casi, sono legate ad un fenomeno di non-disgiunzione, cioè mancata separazione dei cromosomi della coppia 21 durante la meiosi, per cui uno dei genitori nella sua cellula riproduttiva, uovo o spermatozoo, è portatore di due cromosomi 21 invece di uno. Di conseguenza la combinazione con l’uovo o lo spermatozoo normale determina la formazione di uno zigote con tre cromosomi 21, uno ereditato da un genitore e due dall’altro. Tale condizione, definita Trisomia 21 “libera” o “primaria”, si verifica spontaneamente e in modo imprevedibile, anche se è noto il dato statistico di una maggiore frequenza legata alla più elevata età materna, dopo il 36° anno di età. E’ ben documentato che nel 75% dei casi la trisomia origina nel corso della meiosi materna, mentre nel 25% l’errore avviene nella maturazione meiotica della cellula germinale paterna. Per chi ha già un figlio con SD le probabilità di avere un altro figlio Down, calcolate su base statistica, dipendono dalle cause della trisomia e dall’età materna e possono essere definite dal genetista in base al cariotipo del bambino con la sindrome. Ad esempio, nel caso di trisomia 21 libera completa, l’eventualità di ricorrenza è statisticamente pari al rischio legato all’età materna al momento del concepimento più un 1% aggiuntivo. Questo 1% in più si “diluisce” però nel rischio dell’età materna sopra i 30 anni e diventa irrilevante. Per cui una donna con più di 30 anni che ha avuto una precedente gravidanza con SD non ha un rischio aggiuntivo significativo di avere una nuova gravidanza con SD.

Sindrome di Down: prevalenza naturale alla nascita

 

 

 

 

 

 

 

 

Nel 4,8% dei casi la trisomia è la conseguenza di una traslocazione o trasferimento di un cromosoma 21 su un altro cromosoma, in genere il 14, ma anche il 13 e lo stesso 21, e si definisce Trisomia 21 “secondaria”. Un certo numero di persone è portatore inconsapevole, nel proprio patrimonio genetico, di una traslocazione. In questi individui il numero e la qualità dei cromosomi sono normali, e di conseguenza anche il loro assetto biologico, fisico e psichico, che nel complesso definiamo fenotipo è del tutto normale. Questo tipo di traslocazione si definisce “bilanciata” o Robertsoniana. In questo caso, anche se non sempre, durante la meiosi l’individuo con traslocazione può produrre cellule germinali con due cromosomi 21. Di conseguenza l’unione di questo gamete anormale con uno normale determina la formazione di uno zigote con Trisomia 21. In questa circostanza, per l’elevato rischio di ricorrenza in successive gravidanze, lo studio del cariotipo dei genitori e la consulenza genetica sono di fondamentale importanza.
Nel 3% dei casi, per una non-disgiunzione verificatasi solo in alcune delle cellule derivate dallo zigote nella prima o nelle successive divisioni o, per la perdita dell’extracromosoma 21, cioè del cromosoma in eccesso, nella prima o nelle successive divisioni di uno zigote trisomico, si possono avere nello stesso individuo cellule a 46 cromosomi e cellule a 47 cromosomi, in proporzione diversa a seconda del momento in cui è intervenuto l’evento sopra indicato. In questo caso si parla di mosaicismo. Dal punto di vista clinico, poichè in pratica possiamo esaminare solo cellule del sangue e del tessuto connettivo, e poco sappiamo dell’interazione dei geni fra loro e quindi sulla loro espressività, è difficile fare previsioni sulla minore o maggiore importanza delle manifestazioni cliniche che ne conseguono rispetto alla Trisomia “libera”, in cui le cellule sono trisomiche nella loro totalità.
Solo nello 0,2% dei casi si riscontrano trisomie parziali. E’ questa una circostanza che consegue a situazioni molto particolari, sia familiari che di nuova insorgenza, in cui la parte cromosomica in eccesso è solo una frazione del cromosoma 21 (DCR1), tuttavia in grado di determinare le alterazioni caratteristiche della SD. Dal “Progetto genoma”, iniziato 15 anni fa, grazie al lavoro di numerosi gruppi di ricerca, sono stati identificati 86 geni localizzati sul cromosoma 21, la maggioranza dei quali è stata ormai mappata. Inoltre con uno studio dettagliato della regione q22, che è il tratto terminale del braccio lungo del cromosoma 21, si è potuto stabilire che alcune zone sono correlate a specifiche manifestazioni cliniche della SD. In questa regione critica si trova ad es. la spiegazione della cardiopatia congenita e della stenosi duodenale, e anche delle principali caratteristiche fisiche della SD, quali tratti del volto, statura, ipotonia, alterazioni delle mani. Tuttavia non tutti i bambini con SD presentano cardiopatia congenita o l’ancora meno frequente stenosi duodenale e, malgrado i progressi conseguiti nelle conoscenze, molti aspetti patogenetici sono tuttora oscuri. A spiegazione di questo fatto si sostiene oggi l’ipotesi che sia l’intero patrimonio genetico a costituire il fattore principale delle diverse manifestazioni individuali. In questi ultimi anni sono comparsi nella letteratura scientifica importanti contributi relativi alla conoscenza e all’espressione dei geni localizzati sul cromosoma 21. Vi è l’evidenza che la trisomia e gli altri caratteri genetici familiari si influenzano reciprocamente, per cui si hanno profonde differenze individuali nelle caratteristiche psichiche, biologiche e fisiche dell’individuo, anche se fondamentalmente il responsabile primo della SD è l’extracromosoma 21. In altre parole, finora si è dato molto peso alla presenza in eccesso di questo cromosoma in sé, mentre oggi si ritiene più probabile che i geni in triplice presenza abbiano un effetto integrato sull’intero genoma e che, con la loro espressione, condizionino il funzionamento di moltissimi altri geni, attivandoli o inibendoli a seconda della costituzione genetica individuale. Sarebbe questa la base teorica che permetterebbe di comprendere la diversità individuale e la non prevedibilità a priori degli effetti dell’extracromosoma 21, sia per quanto riguarda l’aspetto fenotipico in senso lato, sia per quanto riguarda il manifestarsi o meno delle varie situazioni patologiche.

La diagnosi
La SD si può diagnosticare in gravidanza con certezza con metodi quali la villocentesi e l’amniocentesi (diagnosi prenatale), oppure con esami non invasivi del sangue ed ecografici combinati, ma con un certo margine di errore. Tuttavia, la SD non si può prevenire in quanto non sono note le modalità con cui si forma lo zigote e non siamo in grado oggi determinare la formazione di zigoti senza difetti o di favorire l’eliminazione spontanea di quelli che ne sono portatori, come già in gran parte avviene naturalmente. Infatti i neonati con anomalie cromosomiche che vedono la luce sono la punta di un iceberg, in quanto la grande maggioranza va incontro ad abortività spontanea.

Esiste una terapia
Attualmente, non esiste alcun trattamento in grado di risolvere radicalmente la SD. I due fattori che permettono di ottenere uno sviluppo armonico e un buon inserimento scolastico, sociale e lavorativo sono i regolari controlli medici ormai codificati, sia per i bambini che per gli adulti con SD e la terapia riabilitativa fisica e mentale. La terapia riabilitativa deve essere iniziata fin dai primi mesi di vita e può dare risultati estremamente positivi. I primi tre anni, infatti, sono molto significativi per quanto concerne la successiva organizzazione delle abilità cognitive e di socializzazione delle persone Down, come dimostrato da risultati, statisticamente significativi. Le capacità cognitive, anche degli individui meno dotati, sono modificabili in ogni condizione di vita e Feurestein lo ha dimostrato applicando il suo metodo che si basa appunto sulla teoria della modificabilità cognitiva strutturale.. Infatti è dimostrato che il bambino con SD, purché non trascurato, ma incoraggiato, stimolato e guidato con affetto, sensibilità e comprensione, con la mediazione di genitori ed educatori, è in grado di incrementare significativamente le sue capacità intellettive. Sempre in primo piano vi deve essere la vigilanza del sistema neurosensoriale. In particolare vista e udito esigono un controllo costante. Infatti, i difetti neurosensoriali possono essere interpretati come decadimento delle capacità intellettive e cognitive, così come un decadimento di queste facoltà può essere misconosciuto e ritenuto solo un difetto di vista o di udito. Sono queste le situazioni che vanno ricercate e corrette perché per comportamenti analoghi, le cause ed i possibili interventi sono diversi. La correzione di un difetto di vista o di udito può infatti permettere alla persona che ne è affetta, di tornare ad inserirsi rapidamente nel suo ambiente sociale, il deterioramento delle capacità cognitive con organi sensoriali integri, richiederà invece strategie diverse e più complesse.

Ricerca
Attualmente vi è un fiorire di ricerche per meglio comprendere la sindrome di Down, che vanno dalla genetica agli studi di biologia molecolare e del metabolismo, alle possibili conseguenti applicazioni terapeutiche. Questo non significa che tutto il sapere attuale abbia già prodotto un “corpus organico” tale da portare a risultati clinici condivisi dalla comunità scientifica, ma certamente si è aperta la strada per meglio capire le peculiarità della Trisomia 21. Pertanto in questa scheda si può fare solo un breve cenno alle linee di tendenza della ricerca e ad alcune constatazioni cliniche in questo ambito. Un’osservazione positiva riguarda la comparsa di tumori solidi nell’adulto con SD. Studi retrospettivi danesi e francesi, condotti su ampia scala, concordano sulla minor incidenza di tumori solidi, specie neoplasie cerebrali, inferiori del 60% rispetto a quelle attese. Questo fatto sarebbe da attribuire a geni soppressori per le neoplasie del sistema nervoso, presenti nel cromosoma 21. Analoga constatazione è stata fatta per i tumori al seno. Numerose sono le ricerche che riguardano le anomalie raggruppate nella generica definizione di “stress ossidativo”. Ma, come contrariamente a quanto acriticamente sostenuto da alcuni autori, non vi è evidenza clinica che giustifichi l’efficacia degli antiossidanti per contrastare lo squilibrio dei sistemi di ossido-riduzione evidenziati in molti di questi studi. Altre importanti osservazioni riguardano i fenomeni di apoptosi e la loro relazione con l’invecchiamento e il morbo di Alzheimer. Per quanto riguarda quest’ultimo è noto che il gene precursore della sostanza amiloide, che è una delle componenti anatomopatologiche dell’Alzheimer, è localizzato nel cromosoma 21, espresso in eccesso nell’individuo con SD. Ne consegue che la sostanza amiloide si deposita precocemente nel cervello dei soggetti con SD, in particolare negli strati superficiali dei lobi frontali cerebrali. Dai 35 ai 40 anni, molti soggetti con SD tendono ad aumentare le placche cerebrali di sostanza amiloide e ad avere degenerazioni neurofibrillari. La prevalenza del morbo di Alzheimer aumenta verso questa età, anche se non colpisce tutti gli individui. Tuttavia nei trisomici 21 la demenza di tipo Alzheimer anche dopo i 60 anni è ancora significativamente inferiore al 100%. Sembra che una terapia cronica con anti-infiammatori ed anti-ossidanti sia utile nel dilazionare la comparsa di questa malattia o a rallentarne il decorso. I farmaci che innalzano i livelli di acetilcolina, sarebbero efficaci a far regredire le prime manifestazioni di demenza, almeno temporaneamente, se somministrati alla comparsa dei primi sintomi della malattia. Siamo, come si vede, nella fase di studi e osservazioni ancora preliminari, con uno scarso impatto clinico e che malgrado le contraddizioni attuali, lasciano ben sperare per il futuro.

Note: Redazione a cura di Telethon con la consulenza scientifica del Dr.Umberto Formica, Primario Emerito dell’Ospedale dei bambini “Vittore Buzzi” di Milano e consulente medico dell’A.G.P.D (Associazione Genitori e Persone con Sindrome di Down) di Milano, viale Piceno 60.